Die Errichtung des Gebäudekomplexes erfolgte ab 1602 in zwei getrennten Bauabschnitten. Der erste Abschnitt, bestehend aus zwei Flügeln, wurde von Fürstbischof Johann Philipp von Gebsattel in Auftrag gegeben und im Stil der Renaissance errichtet. Dieser bildet heute den rückwärtsgewandten Teil direkt gegenüber der Alten Hofhaltung.
Erst 1697 wurde der zweite Abschnitt im Barockstil von Fürstbischof Lothar Franz von Schönborn beauftragt, der von sich selbst sagte, er wäre vom „Bauwurmb“ besessen. Nach einer sechsjährigen Bauzeit markierte die Errichtung des Vierzehnheiligenpavillion, der den Abschluss des Gebäudekomplexes am Domvorplatz bildet, das Ende der zweiten Bauphase. Die beiden prunkvollen Barockflügel sollten einmal mehr die Macht der Fürstbischöfe unterstreichen.
Die Neue Residenz war Schauplatz einiger bedeutender Ereignisse der Deutschen Geschichte. Am 6. Oktober 1806 unterzeichnete Napoleon in der Neuen Residenz die Kriegserklärung an Preussen. Neun Jahre später stürzte sich ein Marschall Napoleons, Louis-Alexandre Berthier, aus dem höchsten Stockwerk und wählte aufgrund der heranrückenden russischen Armee am Abend des 1. Juni 1815 den Freitod. Eine Gedenktafel an der Auffahrt von der Sandstraße erinnert heute an dieses Ereignis.
Dem Königspaar Otto I. und Amalie von Griechenland gewährte die Neue Residenz Exil. Als die beiden in der Heimat abdanken mussten, zog es die sie nach Bamberg, wo sie sich zwischen 1862 und 1867 in den Räumen der Residenz niederließen.
Im Inneren der Neuen Residenz befinden sich 40 prunkvolle Räume, wie der Weiße Saal oder das Kurfürstenzimmer, deren Ausstattung aus dem 18. und 19. Jahrhundert noch heute komplett begutachtet werden kann. Das absolute Highlight aber befindet sich in der zweiten Etage des zum Domplatz hin gerichteten Barockflügels: der Kaisersaal, der auch heute noch als Veranstaltungsort für klassische Konzerte, Lesungen und Empfänge genutzt wird.
Besonders imposant sind neben den 16 lebensgroßen Gemälden verschiedener Kaiser die Deckenmalereien des österreichischen Künstlers Melchior Steidl. Da sich Kaisersäle zu dieser Zeit für gewöhnlich über zwei Stockwerke erstreckten, hierfür allerdings architektonisch bedingt kein Platz vorhanden war, schuf der Maler einen optischen Effekt, der dies zumindest visuell vortäuschen sollte.
Bei schönem Wetter lohnt es sich, einen Blick aus einem der Fenster im zweiten Stock zu werfen. Es wartet eine faszinierende Aussicht über die Dächer der Altstadt hinweg auf das Maintal und die Basilika Vierzehnheiligen am Horizont.
Im 18. Jahrhundert wurden von den Fürstbischöfen konkrete Pläne für eine erneute Erweiterung der Neue Residenz in Auftrag gegeben. An der Stelle, wo sich das hintere Renaissance- und das vordere Barockgebäude treffen, sind noch heute Kragsteine zu erkennen, die alle in Richtung der Alten Hofhaltung zeigen. Nach den Plänen der Fürstbischöfe sollten beide Gebäudekomplexe miteinander verbunden werden und die Straße durch einen Torbogen unter der Verbindung hindurch verlaufen sollte.
Auch existierten Pläne, in denen die Alte Hofhaltung gänzlich durch einen fünften Flügel ersetzt werden sollte. Dass beide Vorhaben jedoch nie umgesetzt werden konnten, war der schlechten finanziellen Lage durch die spanischen Erbfolgekriege geschuldet.